孕期为什么要打低分子肝素,中国人群首项低分子肝素应用单中心

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1、孕期为什么要打低分子肝素

孕期为什么要打低分子肝素

精华观点：

低分子肝素（LMWH）是防治妊娠期及产褥期VTE以及与易栓症相关的不良妊娠推荐的最常用抗凝药物

上海交通大学医学院附属仁济医院赵爱民教授团队进行了首项中国人群单中心、观察性研究（BMC Pregnancy Childbirth. 2021）。结果显示，在三种常用的LMWH中，原研依诺肝素相较于原研那屈肝素和原研达肝素，在治疗中更多患者达到了抗Xa有效治疗水平，拥有更好的治疗稳定性，同时其不良反应发生率更低。

临床中，预防静脉血栓栓塞症（VTE）的常用药物有普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、直接Xa因子抑制剂、磺达肝癸钠等^1,2。直接Xa因子抑制剂如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班可能通过胎盘，其生殖风险尚不清楚，故孕期禁止使用^2,3。磺达肝癸钠主要用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或髋关节置换术等患者，预防VTE事件的发生。有研究显示，磺达肝癸钠也似乎可以少量通过胎盘，因此，磺达肝癸钠仅限对于肝素有严重过敏反应且不能接受低分子肝素治疗的孕产妇使用，哺乳期不建议使用^{4 2,4}。UFH和LMWH均不透过胎盘屏障，UFH半衰期较短，出血风险较高，一般不用于VTE预防。LMWH主要通过抗凝血活性因子Xa（FXa）的作用来抑制血栓形成，在达到有效抗凝作用的同时可减少UFH所致的出血等不良反应，安全性更高^{1 1}。因此，中华医学会妇产科学分会、加拿大妇产科医生协会（SOGC）、英国皇家妇产科医师学院（RCOG）、美国胸科医师学会（ACCP）等相关指南共识均有推荐LMWH作为预防妊娠期及产褥期VTE的首选抗凝药物^1,5-7。近年来，LMWH也被推荐用于易栓症相关不良妊娠的治疗^8,9。

用数据说话，中国孕产妇人群应如何优选LMWH

目前最常用的LMWH包括依诺肝素、那屈肝素和达肝素。既往对于LMWH用于防治孕产妇VTE的研究多集中于高加索人群、蒙古人群等，近日，上海交通大学医学院附属仁济医院赵爱民教授团队进行了中国人群单中心、观察性研究（BMC PregnancyChildbirth. 2021），研究结果为妊娠期选择更合适的LMWH治疗提供了重要信息¹⁰。在这个研究中，研究者根据LMWH用药分为依诺肝素组（n=113）、那屈肝素组（n=152）和达肝素组（n=45），入组患者在年龄、身体质量指数（BMI）、流产史、活产史、胎龄等方面的差异无统计学意义，其妊娠前肝肾功能及血小板计数均在正常范围内。

抗Xa峰值水平

依诺肝素组（0.80±0.22IU/ml）和达肝素组（0.71±0.19 IU/ml）的抗Xa峰值水平显著高于那屈肝素组（0.61±0.24 IU/ml），P值分别为P＜0.0001和P=0.008。在预防剂量下（1剂/日），依诺肝素组有89.3%的孕妇抗Xa水平达到了有效治疗水平，相比之下那屈肝素组和达肝素组的这一比例分别为66.5%和77.8%（多项研究表明：抗Xa有效治疗水平为0.5-1.2IU/mL；抗Xa有效预防水平为0.2-0.5IU/mL）。

根据患者的妊娠期进行亚组分析（达肝素组由于样本量相对较小，可能会导致结果偏倚，故不呈现），在孕周＜12 W、16-20 W、20-24 W的患者中，依诺肝素组的抗Xa水平均显著高于那屈肝素组（P值分别为P=0.006、P=0.0003、P＜0.0001）。而那屈肝素组的抗Xa水平随孕周而下降：20-24w的抗Xa水平低于＜12 W和16-20 W（P值分别为P=0.01和P＜0.0001）。由此可见，依诺肝素的治疗稳定性更佳。

不良反应

依诺肝素组、那屈肝素组和达肝素组局部过敏总发生率分别为42.5%（48/113）、60.5%（92/152）和33.3%（15/45）。所有过敏事件均为轻度皮肤反应，无严重过敏。总体而言，依诺肝素组在局部过敏方面的表现优于那屈肝素组（达肝素组由于样本量相对较小，可能会导致结果偏倚）。与那屈肝素组相比，依诺肝素组患者瘙痒（30.9% vs. 9.7%，P＜0.0001）、红肿（13.8% vs. 1.8%，P＜0.0001）和硬结（42.1% vs. 20.3%，P＜0.0001）发生率显著更低。依诺肝素组皮疹发生率为0%。

另外，所有肝脏病变的患者仅表现为肝酶轻度升高，未见严重肝功能不全。依诺肝素组患者肝损伤发生率有低于那屈肝素组的趋势（8.0% vs. 10.5%），但两组之间的差异无统计学意义（P=0.68）。另外，两组患者肾功能不全极为少见。无患者出现肝素诱导的血小板减少症（HIT）。

不良反应的发生在很大程度上会影响患者的用药依从性，尤其对于妊娠患者，会强烈希望知道药物可能对自身及其胎儿有什么潜在影响¹¹。目前发表的大多数研究表明，妊娠期及产褥期对LMWH治疗的依从性良好，其中，研究显示，妊娠患者对原研依诺肝素有良好依从性（产前平均依从率为97.92%；产后平均依从率为93.37%，配对t检验P=0.000）¹¹。

综上所述，预防妊娠期及产褥期VTE的推荐抗凝药物为LMWH，在妊娠期间接受依诺肝素的患者抗Xa水平稳定且不良反应发生率较低。这篇在中国人群中的观察性研究填补了不同LMWH间疗效与安全性研究的空白，为临床选择更优的孕产妇抗凝药物提供了重要信息，期待后续有更多的临床研究来验证上述结果。

参考文献：

1. 中华医学会妇产科学分会产科学组. 妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识[J]. 中华妇产科杂志. 2021; 56(4): 236-243.

2. Bates SM,Middeldorp S, Rodger M, et al. Guidance for the treatment and prevention ofobstetric-associated venous thromboembolism[J]. J Thromb Thrombolysis. 2016; 41(1):92-128.

3. Bapat P, Kedar R,Lubetsky A, et al. Transfer of dabigatran and dabigatran etexilatemesylate across the dually perfused human placenta[J]. ObstetGynecol. 2014; 123(6): 1256?1261.

4. 磺达肝癸钠注射液说明书.

5. Chan WS, Rey E,Kent NE, et al. Venous thromboembolism and antithrombotic therapy inpregnancy[J]. J Obstet Gynaecol Can. 2014; 36(6): 527-53.

6. Royal College ofObstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 37[J]. https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg37/. Accessed 10 June 2015

7. Bates SM, GreerIA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, andpregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical PracticeGuidelines[J]. Chest. 2012; 141(2 Suppl): e691S-e736S.

8. 低分子肝素防治自然流产中国专家共识编写组. 低分子肝素防治自然流产中国专家共识[J]. 中华生殖与避孕杂志. 2018; 38(9): 701-708.

9. 自然流产诊治中国专家共识编写组. 自然流产诊治中国专家共识(2020年版)[J]. 中国实用妇科与产科杂志. 2020; 36(11): 1082-1090.

10. Bai W, Zhang X, Sun S, et al. Effect oflow-molecular-weight heparins on anti-Xa peak levels and adverse reactions inChinese patients with recurrent spontaneous abortion a single-center,observational study[J]. BMC Pregnancy Childbirth. 2021; 21(1): 683.

11. Patel JP, AuyeungV, Patel RK, et al. Women’s views on and adherence to low-molecularweightheparin therapy during pregnancy and the puerperium[J]. J Thromb Haemost.2012 10(12): 2526-34.

4M COED:MAT-CN-2125436

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